מחלות המטופואטיות

מחלות הפוגעות במערכת ההמטולוגית ויצירת שורות הדם: כדוריות אדומות, לבנות וטסיות. התאים הממאירים לרוב קיימים לצד שורת תאים תקינה אצל החולה ולכן במסגרת הבדיקה נקבל גם תאים המיצגים את השורה התקינה.בדיקות כרומוזומים היא חלק מהבדיקות שמבוצעות בחולים עם לויקמיה בעת אבחנה, במהלך הטיפול ובעת מעקב אחר המחלה והערכת התגובה לטיפול.
הבדיקה מבוצעת גם בדגימות של מוח עצם אצל מטופלים עם מחלות ממאירות כאשר יש חשיבות לבדיקת הקריוטיפ (סדור הכרומוזומים) בתאים של מוח העצם בשאלה של מעורבות מוח העצם במחלה.
תוצאת בדיקת הכרומוזמים בעת האבחנה משמשת מדד פרוגנוסטי ראשון במעלה לחיזוי התגובה לטיפול והיא כלי עזר חשוב בבחירת מדיניות הטיפול ע"י הרופא המטפל. מבצעים זאת בעזרת מעקב אחר קריוטיפ התא הממאיר אשר זוהה באבחנה. הקריוטיפ עם השינוי הכרומוזומלי במוח העצם משקף ארוע נרכש בעת התהליך הממאיר ומיצג שבט של תאים ממאירים. עם התקדמות המחלה לעיתים התא צובר הפרעות נוספות ומתפתחים תת שבטים ממאירים.
במחלות מסוימות ניתן לבצע בדיקות כרומוזומים (קריוטיפ) גם על דגימות של דם היקפי לפי סוג המחלה.דגימת רקמה מגידול גם היא מקור לבדיקה של כרומוזומים. בדיקה זו מבוצעת על דגימה שהוסרה בניתוח בדר"כ בשלב האבחנה של המחלה או הישנותה. בדיקות FISH, פלורוסנציה, הם בדיקות משלימות לבדיקת הקריוטיפ בתאים.
מדובר בשיטה שבודקת רצפי דנ"א יחודיים המסומנים בגלאי פלורוסנטי. בדיקה זו מאפשרת לענות על שאלות ספציפיות העוזרות בזיהוי הפרעות כרומוזמליות כמו נוכחות או העדר רצף יחודי בגנום או שינוי במקומו ע"ג הכרומוזום. בדיקת ה- FISH נדרשת ע"פ מגוון אינדיקציות אותם קובע רופא מוסמך.

Chronic lymphocytic leukemia

תאור כללי של המחלה:
CLL היא הלויקמיה השכיחה ביותר, הגיל הממוצע למחלה הינו 72 שנים. נדיר שיאובחנו עם CLL מתחת לגיל 40 שנה.
CLL היא לויקמיה של תאים לימפוציטים מסוג B, המתפתחת בקצב איטי. תאי B הם התאים בגופנו שיוצרים נוגדנים ומסיעים בתגובה נגד זיהומים. תאים אלו מצטברים במח העצם ומפריעים ליצור הנורמלי. מצב זה יכול לגרום לאנמיה, זיהומים חוזרים ונטיה לדמם. סימנים ראשונים למחלה הינם זיהומים חוזרים, אנמיה, עיפות, חולשה, קוצר נשימה במאמץ, חיוורון, סחרחורות ונטיה לדמם. לעתים יתכן שיהיו בלוטות לימפה מוגדלות. CLL יכול להשאר יציב במשך שנים ויש לו השפעה מעטה על אורח החיים.

מבחינה פתולוגית:
התאים הממאירים תופסים במשך הזמן את מקומם של תאי הדם התקינים בלשד, מה שגורם לזיהומים, אנמיה ודימומים. המחלה נגרמת כתוצאה מהתרבות בלתי-מבוקרת של לימפוציטים, אשר לא השלימו לחלוטין את תהליך הבשלתם, ותפקודם לקוי. לוקמיה לימפוציטית כרונית מתקדמת בדרך כלל בקצב איטי, ורבים מהחולים אינם נזקקים לטיפול במשך חודשים או שנים מזמן איבחונה. עם זאת, כשליש מהחולים סובלים מתסמינים ונזקקים לטיפול כבר בעת האבחון. זוהי הלוקמיה השכיחה ביותר, הפוגעת בעיקר באנשים מבוגרים ובאופן נדיר מתחת לגיל 40.

שינויים בכרומוזומים:
 יכולים להופיע שינויים נרכשים בכרומוזומים של תאי המחלה. הם מהווים סמנים פרוגנוסטיים
  להתקדמות המחלה ולפיהם יקבע הטיפול המתאים.
 בעת האבחנה מוצאים בכ- 80% מהחולים בין 0-2 CNAs - copy number alteration כאשר
  שאר החולים מבטאים 3 או יותר .
 הבדיקה הסטנדרטית היא FISH ל-5 גלאים: Del 13q, טריזומיה 12,
  Del 11q ,Del 17p ,Del 6q21.
 לאחרונה מוסיפים לתרבית סטימולטורים כגון אוליגונוקלאוטידים CpG -ו- IL-2 המשפרים את
  השגשוג של התאים הסרטניים בתרבית (לכ-80% מהחולים מוצאים שינויים כרומוזומליים).
 בכ-30% מהחולים אשר פנל גלאי הFISH שלהם היה תקין היו בקריוטיפ שינויים כרומוזומליים
  אחרים שהיו בקורולציה למצב הקליני של החולה.

טריזומיה 12
 ממצא זה נמצא בשכיחות של 10%-20% בחוליCLL .כממצא בודד שכיחותו היא של 40%-60%.
 השאר יכולים להיות מלווים במגוון שינויים גנטיים כגון טריזומיות 18,19 או חסרים
  ב- 13q,14q,11q,17p.
 לעיתים הטריזומיה מלווה בטרנסלוקציות של הגן IGH.
 לאחרונה גילו כי הטריזומיה מופיעה לעיתים עם שינויים מולקולריים, מוטציות בגנים הידועים
  כקשורים לפתוגנזה של המחלה דוגמתNOTCH1 מוטנטי שנמצא ב9q34.3 ומצביע על החמרה
  בפרוגנוזה.
 קיימת התבטאות ביתר של כל הגנים בכרומוזום 12 ,מנסים לזהות את הגנים הקשורים למחלה.

Del 11q
 תדירותו בחוליCLL - 5%-20% .
 גודל החסר הטרוגני כאשר ברוב החולים הוא גדול מ- 20Mb וכולל את האזור11q22.3-11q23. המכיל את הגן ATM .
 רוב המקרים הם חסרים, קיימים מעט מקרים עם מוטציות בגן .
 חסרים הומוזיגוטיים ב- 11q לא נמצאו.
 מכל הגנים באזור החסר, הגןATM הוא הסמן הפרוגנוסטי החשוב. הוא מצביע על פרוגנוזה
  גרועה.
 בנוסף נמצא באזור זה גם הגן 3BIRC. ידוע כיום שחסרים/מוטציות מהווים סמן פרוגנוסטי גרוע.

Del P53
 נמצא ב- 3%-8% מחולי ה-CLL בזמן אבחון. הפרוגנוזה גרועה.
 תדירותו עולה עד 30% בחולים המטופלים בכמוטרפיה.
 לאחרונה גילו כי לחולים עם חסר דה נובו בגן ישנה פרוגנוזה טובה יותר בהשוואה לחולים שרכשו
  חסר זה במשך המחלה.
 במידה ומאתרים מעל 25% חסר ב-FISH יש החמרה בפרוגנוזה.
 לגודל החסר יש משמעות פרוגנוסטית.
 שינויים ביאללים (חסר באלל אחד ומוטציה באלל השני) קיימים בתדירות לא קטנה בגן זה (75%).
  שינויים כאלו כאשר מאותרים, מחמירים את הפרוגנוזה.
 חסרים ומוטציות בגן זה מופיעים לעיתים קרובות עם שינויים בגנים נוספים כגון:
  IGHV ,MDM2 ,CD38 ,ZAP70 לא מוטנטי ועוד.

שינויים גנטיים נוספים
 בפחות מ- 5% ממקרי ה-CLL יש חסרים ב- . 6q21 כאשר מאותר שינוי כזה, סיכויי ההישרדות
  קטנים, עם או בלי אברציות נוספות.
 בשיטות מולקולריות מתקדמות (CMA) התגלו שינויים (תוספות/חסרים) באזורים כרומוזומליים
  אחרים ולהם משמעות פרוגנוסטית.
 תוספת ב-8q24.21 אשר גורמת לביטוי ביתר של הגןMYC נמצאת בכ- 3% מחולי ה-CLL ומנבאת
  פרוגנוזה גרועה.

טרנסלוקציות כרומוזומליות
 CLL לא מאופיין בטרנסלוקציות ספציפיות .
 דווח כי 40% מהחולים נושאים טרנסלוקציות מגוונות. כאשר הן לא מאוזנות או קשורות לקריוטיפ
  מורכב הפרוגנוזה גרועה.
 נמצא כי האזורים13q ו-14q מעורבים יותר בטרנסלוקציות. הפרוגנוזה מושפעת מהכרומוזום
  השותף לטרנסלוקציה.
 כאשר בטרנסלוקציה מעורבים הגנים BCL3 ,MYC ,TP53 סיכויי ההישרדות של החולה נמוכים.

קריוטיפ מורכב
 כאשר יש שלושה שינויים או יותר הקריוטיפ מוגדר כקריוטיפ קומפלקסי, מורכב. נמצא בכ-16%
  מהחולים.
 קיימת אסוציציה בינו לבין שינויים ב- 11q וב-17p .הפרוגנוזה רעה.
 לאחרונה התגלה כי בכ- 2% מחולי ה-CLL, חולים שאובחנו עםchromothripsis שמשמעותו
  מורכבות גנטית גדולה - לפחות עשרה שינויים באותו הכרומוזום המתרחשים בחלוקת תא אחת.
  מהלך המחלה והאגרסיביות שלה דומים לחולים עם הקריוטיפ המורכב.

שינויים קלונאליים אבולוציוניים
 ב- CLL נרכשים שינויים קלונאליים אבולוציוניים במשך המחלה בכ- 40% מהחולים.
 בדרך כלל נרכשים שינויים הידועים כמרקרים פרוגנוסטים גרועים.
 מדווח על שינויים נוספים בכרומוזומים אחרים שמשמעותם עדיין אינה ידועה ,אך נותנת מקום
  לחקר גנים מועמדים נוספים.